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A53T小鼠 | 帕金森病研究新利器

帕金森?。≒arkinson，s disease, PD）是人類常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病之一，其發(fā)病率僅次于阿爾茲海默病，臨床上以靜止性震顫、肌強直、步態(tài)不穩(wěn)和運動遲緩等運動癥狀為主要特征。但近年研究發(fā)現(xiàn)，在運動癥狀發(fā)生前或伴隨運動癥狀的發(fā)生，部分PD患者會表現(xiàn)出包括學習、記憶、語言、視覺空間等在內的認知功能障礙。

α-突觸核蛋白（SNCA）A53T轉基因小鼠模型是研究α-突觸核蛋白聚積在PD發(fā)生發(fā)展中作用的理想動物模型，該模型可模擬PD發(fā)展進程中神經(jīng)病理學改變的過程。該模型在鼠源朊蛋白（Prnp）啟動子調控下表達人源α-突觸核蛋白A53T突變，基于人類SNCA基因的A53T點突變（第53位丙氨酸→蘇氨酸），該突變由209位堿基G→A替換導致，模擬家族性早發(fā)性帕金森病的病理特征。SNCA基因編碼α-突觸核蛋白（α-synuclein），是一種在中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前及核周表達的可溶性蛋白，是Lewy小體的重要組成部分。參與突觸可塑性、囊泡運輸及多巴胺代謝調控。該突變會破壞α-突觸核蛋白的螺旋結構，促進其異常聚集，導致神經(jīng)元死亡。

A53T小鼠簡介

遺傳背景：原始品系為C57BL/6與C3H雜交背景，后續(xù)通過回交獲得C57BL/6J純化品系?

品系名稱：B6.C3-Tg（Prnp-SNCA*A53T）83Vle

基因名稱：SNCA

應用領域：帕金森病機制研究（探究α-synuclein病理研究）、認知障礙與神經(jīng)發(fā)生、腸道-腦軸關聯(lián)研究

小鼠毛色：黑色

微生物等級：SPF級

品系編號：D000053

品系特征：

1. 蛋白聚集

（1）8-12月齡出現(xiàn)脊髓/腦干 α-synuclein包涵體，結構與人類路易小體相似。

（2）磷酸化 α-synuclein（pS129）在黑質、海馬等區(qū)域沉積增多?。

2. ?神經(jīng)元損傷

線粒體嵴結構異常、突觸密度降低、多巴胺能神經(jīng)元丟失。

3. 行為學表型

表型類型	?具體表現(xiàn)	?出現(xiàn)時間
運動功能障礙	轉棒測試平衡能力下降、抓力減弱，后期進展為顫抖/弓背/癱瘓	半合子/雜合子：9-16月齡純合子：3周齡
認知缺陷	Y迷宮/條件恐懼實驗顯示空間記憶受損，海馬突觸可塑性降低	早于運動障礙（6月齡）
腸道功能異常	16周齡結腸運動減慢，36周齡糞便輸出減少（早于中樞癥狀）	16周齡起

4. A53T突變α-syn的小鼠在3周齡時出現(xiàn)早期運動損傷，這種表型與脊髓根部軸突變性和肌肉去神經(jīng)有關。這些小鼠α-syn包體的一部分具有嗜銀性和泛素免疫反應性，但它們缺乏真實的人類α-syn包體的絲狀特征。

5. 純合的轉基因小鼠可存活、可育并且體型大小正常。小鼠8-9月齡開始逐漸出現(xiàn)PD表型：體重減輕、顫抖、弓背等；雜合子小鼠表現(xiàn)同樣的表型，但發(fā)病時間較晚。

A53T小鼠各周齡體重變化

品系	A53T（純合）
性別	♂	♀
3-4W	7-13g	6-11g
4-5W	13-17g	12-17g
5-6W	15-18g	14-18g
6-7W	17-23g	15-21g
7-8W	20-26g	16-22g
8-9W	22-28g	17-23g
9-10W	23-31g	18-25g
10-11W	24-32g	19-26g
11-12W	25-33g	20-27g
3-4月齡	26-34g	21-28g
4-5月齡	26-35g	22-29g
5-6月齡	26-35g	22-29g

客戶文獻分享

本研究探討了乳酸乳球菌MG1363-pMG36e-GLP-1對SncaA53T轉基因小鼠帕金森病的影響，并探討了其機制。數(shù)據(jù)表明，乳酸乳球菌MG1363-pMG36e-GLP-1抑制了SncaA53T轉基因小鼠的多巴胺能神經(jīng)元死亡，減少了α突觸核蛋白的病理聚集，減少了運動障礙。研究結果表明，乳酸乳球菌 MG1363-pMG36e-GLP-1 是一種有前途的治療帕金森病的藥物，對SncaA53T轉基因小鼠帕金森病性狀的有益作用是由小膠質細胞極化和生態(tài)失調的逆轉介導的。

結果表明，SncaA53T轉基因小鼠運動功能顯著受損，乳酸乳球菌-GLP-1可改善轉基因小鼠運動功能。

(A) 實驗時間線；

(B) 曠場試驗中的典型運動軌跡；

(D) 進入中央?yún)^(qū)域的次數(shù)；

(E) 實驗動物從桿頂爬至底部的潛伏期；

(F) 懸絲試驗中的跌落潛伏期。

數(shù)據(jù)以均值±標準差表示（每組n=8）。*P < 0.05，**P < 0.01（單因素方差分析后采用Tukey多重比較檢驗）。GLP-1：胰高血糖素樣肽-1；L. lactis：乳酸乳球菌；Tg：轉基因。

結果表明，SncaA53T轉基因小鼠出現(xiàn)明顯的黑質和紋狀體病變，乳酸乳球菌-GLP-1改善轉基因小鼠黑質與紋狀體病理變化?。

(A) 黑質（SN）中酪氨酸羥化酶（TH）分布的免疫組化代表性圖像（上圖：100倍原放大，比例尺：200 μm；下圖：400倍原放大，比例尺：50 μm）。工程化益生菌株抑制了轉基因小鼠中觀察到的TH減少現(xiàn)象。

(B) 紋狀體中TH分布的免疫組化代表性圖像（400倍原放大，比例尺：50 μm）。工程化益生菌株同樣抑制了該區(qū)域的TH減少。

(D) 黑質中多巴胺轉運體（DAT）、TH、α-Syn、p-α-Syn及β-肌動蛋白的Western blot代表性結果。

(E–H) 黑質中DAT (E)、TH (F)、α-Syn (G)和p-α-Syn (H)水平的定量分析，以β-肌動蛋白作為內參。

(I) 通過ELISA檢測黑質中多巴胺（DA）水平。

數(shù)據(jù)以均值±標準差表示（每組n=3）。*P < 0.05，**P < 0.01（單因素方差分析后采用Tukey多重比較檢驗）。

參考文獻

1. Yue M, Chen T, Chen W, et al. The engineered probiotic strain Lactococcus lactis MG1363-pMG36e-GLP-1 regulates microglial polarization and gut dysbiosis in a transgenic mouse model of Parkinson's disease. Neural Regen Res. 2026 Mar 1;21(3):1211-1221.

2. Zou YM, Liu J, Tian ZY, et al. Systematic review of the prevalence and incidence of Parkinson's disease in the Peopled Republic of China. Neuropsychiatr Dis Treat,2015,11:1467-1472.

3. Gallegos S, Pacheco C, Peters C, et al. Features of alpha-synuclein that could explain the progression and irreversibility of Parkinson's disease. Front Neurosci,2015,9:59.

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